研究人员开发鉴定肝癌生物标志物的新方法

日期:2018-05-14 浏览:24

代表人类AFMID基因产生的信使RNA的不同版本或同种型,显示其在癌症(顶部)和非癌症组织(底部)中的相对流行性,从全身采样。代表成年细胞中发现的正常变体的黑色峰在癌组织中比正常组织中低得多。橙色和红色的变体是相同的,它们在肝癌中起着生物标志物的作用。学分:克莱纳实验室,CSHL

由于肝癌特别多样,遗传并容易复发,因此鉴定可预测疾病进展的生物标志物是抗击疾病进展的关键目标。

由CSHL教授Adrian Krainer领导的冷泉港实验室(CSHL)的研究人员现在在Genome Research报道说,他们已经开发了一种鉴定最常见形式的肝癌 - 肝细胞癌(HCC)的基于剪接的生物标志物的方法。他们相信该方法也可用于其他癌症类型。

Krainer说:“这项研究强调了学习RNA剪接变体如何促成癌症的潜力,并指出这些变体可能成为癌症进展的潜在生物标志物。

拼接指的是这样的过程,其中从基因中编码的信息复制的RNA信息在其能够作为制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。一个基因可以产生多个RNA信息,每个信息产生一个不同的蛋白质变体或“异构体”。许多疾病都与RNA剪接方式中的错误或变异有关。剪接中的错误或变化可导致具有不同或异常功能的非功能性蛋白质或蛋白质。

一个基因可以产生多个RNA信息,每个信息产生不同的变体或同种型。以下是由人AFMID基因产生的4种信使RNA同种型。从顶端:通常在成人细胞中发现两种异构体。较低的两种变体缺失主要异构体中称为外显子的11个片段中的一些;这些引起与肝癌相关的截短蛋白质。学分:克莱纳实验室,CSHL

最近的研究已经确定了肝癌细胞中的剪接不规则性。在CSHL博士后研究员Kuan-Ting Lin的领导下,Krainer的团队开发了一种方法,可以全面分析由给定基因产生的所有RNA信息。该团队通过分析从数百名患者采集的HCC细胞中的RNA信息,在HCC中测试了它们的剪接变体检测方法。

他们发现AFMID基因的特定拼接同种型与很差的患者存活相关。这些变体导致细胞制造截短版本的AFMID蛋白。这些不寻常的蛋白质在成人肝癌细胞中与TP53和ARID1A肿瘤抑制基因突变有关。

研究人员假设,这些突变与称为NAD +的分子水平低有关,该分子参与修复受损的DNA。他们建议,将缺失的部分称为外显子可以将NAD +提高到正常水平,从而避免TP53和ARID1A的突变。该团队希望使用可与RNA结合的称为ASO的小分子(反义寡核苷酸)来改变AFMID的RNA信息拼接方式。 Krainer的研究小组以前使用这种技术来纠正基因SMN2剪接中的错误,以此来治疗脊髓性肌萎缩(SMA)。

修复AFMID拼接可能导致NAD +的产生增加和DNA修复的增加。 “如果我们能做到这一点,AFMID拼接可以成为治疗靶点和肝癌新药的来源,”林说。初步实验表明该团队正处于正确的轨道上。他们证明诱导细胞过度表达AFMID以正常方式剪接导致NAD +水平升高和肝癌细胞生长减慢。

出版物:Kuan-Ting Lin等人,“人肝特异性剪接的AFMID异构体促成TP53突变和肝细胞癌肿瘤复发”,Genome Research,2018; DOI:10.1101 / gr.227181.117

资料来源:冷泉港实验室Peter Tarr